大鼠肝微粒體體外代謝模型的作用介紹

 　　大鼠肝微粒體是身體中一種重要的物質(zhì)，參與藥物的代謝。如果藥物進(jìn)入身體沒有肝微粒體酶的參與，則不能發(fā)揮藥物的功效，起不到治療疾病的作用。肝微粒體酶在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中廣泛存在，是催化酶系統(tǒng)，在數(shù)百種藥物在人體的氧化過程參與了重要的作用，又稱之為單加氧酶。

 

　　今天咱們來聊一聊大鼠肝微粒體體外代謝模型的作用：

 

　　1、藥物清除的研究

 

　　預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的清除率，其步驟是首先通過測(cè)定藥物代謝的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)獲得Vmax及Km，再運(yùn)用合理的動(dòng)力學(xué)模型來推測(cè)藥物代謝清除率。如研究者在人腸微粒體孵育體系中研究抗病候選藥3-氰甲基-4-甲基-DCK（CMDCK）的腸道代謝，測(cè)得消除各個(gè)半衰期，應(yīng)用WellStirred模型對(duì)腸微粒體的動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行外推，預(yù)測(cè)得到其體內(nèi)腸道清除率為3．3mL·min－1·kg－1，接近于人腸道的平均血流量（4．6mL·min－1·kg－1）。由此推測(cè)，CMDCK的腸道代謝可能對(duì)其口服首過效應(yīng)有顯著影響。

 

　　2、高通量藥物篩選研究

 

　　新藥開發(fā)的早期階段，常利用肝微粒模型對(duì)候選化合物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行初篩，以便在研究開發(fā)的早期確定該候選化合物是否有繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。如使用肝微粒體孵育模型（體外模型）和等時(shí)間點(diǎn)樣品混合（體內(nèi)模型）的方法，建立多個(gè)化合物合并檢測(cè)的LC-MS/MS分析方法，對(duì)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行快速篩選，通過體外代謝穩(wěn)定性研究，結(jié)合化合物可以進(jìn)一步開發(fā)。

 

　　3、藥物相互作用的研究

 

　　抑制或誘導(dǎo)P450酶（如CYP3A4）的藥物可以影響合并用其他藥物的藥動(dòng)學(xué)，從而影響血漿中藥物的暴露量（以AUC的變化表示）導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)DDI。通過大鼠肝微粒體進(jìn)行藁本內(nèi)酯代謝的酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，通過特異性抑制實(shí)驗(yàn)探討藁本內(nèi)酯代謝的主要同工酶。結(jié)果顯示，酮康唑、甲氧芐啶、α-萘黃酮顯著性抑制藁本內(nèi)酯的體外代謝，得出CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2是參與藁本內(nèi)酯代謝的主要代謝酶，CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6沒有明顯的參與。